▎药明康德内容团队编辑

　　全世界范围内，新冠病毒造成的疾病（COVID-19）已经累计感染超过5000万人，造成120万人死亡。一个坏消息是，目前席卷全球的新冠病毒株在多方面显示出，传播性比最初出现时更强；一个好消息是，在世界各地，很多医疗机构观察到，COVID-19的病死率不断下降，进入重症监护病房（ICU）的新冠患者，现在有更高的机会存活下来。

　　重症监护专家Bharath Kumar Tirupakuzhi Vijayaraghavan在印度的阿波罗医院（Apollo Main Hospital）工作，4月份他们的新冠病房中多达35%的人死亡，上呼吸机的病例有大约70%死亡；而现在，使用呼吸机的患者死亡率已降为45%~50%。

　　美国匹兹堡大学的重症监护医师Derek Angus在他任职的医院看到了同样的趋势。英国国家卫生局（NHS）在3月到6月之间收集到的2万多例数据也显示，危重患者存活的机会在升高。

　　然而同时，这些专家们指出，“神药”并没有出现，医疗方案也没有重大突破，是什么原因使得COVID-19似乎变得没有那么致命了？近日，《自然》杂志发表长篇报道，对此进行了详细探讨。

　　来之不易的治疗经验

　　专家们指出，人们对COVID-19的认识在发生转变，对于改善治疗十分重要。疫情爆发之初，新冠病毒被视为可怕的新事物，为了拯救患者，不惜采取一些未经验证的干预措施。“关于COVID-19究竟是不是一种全然不同的全新疾病，起初的讨论声音很杂乱，因而事情变得异常复杂，造成了注意力的分散，谁都有可能偏离轨道。” Vijayaraghavan医生认为。

　　对于走过的弯路，剑桥大学的重症监护专家Charlotte Summers医生举了一个例子。她用“狂热”（furore）来描述此前羟氯喹在新冠治疗中的使用。当一些初步研究提示，这种治疗疟疾的药物似乎有助于治疗新冠时，尽管缺乏有力的证据，还是得到了一些人的大力鼓吹。

　　但探索多种新冠疗法的大型研究、英国RECOVERY临床试验在6月份公布结果显示，羟氯喹并没能改善COVID-19住院患者的死亡率。

　　在一项中期分析确定羟氯喹缺乏疗效后，试验于6月5日停止了羟氯喹组的患者入组。与此同时，这项研究及其他一些研究结果还发现，羟氯喹可能会对一些新冠患者造成心脏损伤，尤其是在与抗生素阿奇霉素联合使用时。

　　在Summers医生看来，已经启动的数百项羟氯喹临床试验浪费了本来可以花在其他地方的资源和精力。“对住院患者来说，羟氯喹已经被抛弃了，于是我们少了一件需要担心的事情。”她说。

　　靠时间验证的药物和方案

　　疫情早期，“细胞因子风暴”也是一个加深人们担忧的问题。这种现象是指，一些患者体内会大量产生细胞因子，引发过度炎症反应。因此一些医生尝试使用靶向疗法抑制免疫反应，例如抑制细胞因子IL-6的活性。

　　但随后的一些研究显示，一些严重COVID-19患者的IL-6水平的确有所升高，但相比其他急性呼吸窘迫（acute respiratory distress）综合征并没有更高。因此，Angus医生并不看好细胞因子抑制剂的作用：“几十年来，研究人员一直在寻找针对性的方法抑制危重患者的免疫反应，但通过阻断细胞因子级联反应来改善结局我们已经有二三十年的失败经历。”

　　临床试验的结果似乎验证了他的说法。在美国住院患者中开展的一项2/3期临床试验中，IL-6阻断抗体sarilumab未能给重症患者带来显著改善。

　　“短短半年内，我认为我们在急性呼吸窘迫综合征方面重复出了过去20年来的研究结果。”荷兰阿姆斯特丹大学医学中心的重症监护专家Marcus Schultz医生总结说。

　　图片来源：123RF

　　相比靶向性更强的药物，全面抑制免疫系统的类固醇则在大型试验中显示出了降低死亡率的益处。地塞米松是一种常用的皮质类固醇，用它改善急性呼吸窘迫综合征也有几十年历史。但在新冠疫情爆发初期，对于是否给危重COVID-19患者使用皮质类固醇也没有定论。

　　现在，临床上对于如何使用地塞米松有了更好的认识。7月份《新英格兰医学杂志》（NEJM）上公布了RECOVERY临床试验的结果，给接受机械通气或吸氧的COVID-19患者使用地塞米松，能够降低患者在接受治疗后28天内的死亡率。

　　随后，世界卫生组织（WHO）的COVID-19疗法快速证据评估小组进一步支持了这一结果，大型荟萃分析（Meta-analysis）表明，接受皮质类固醇治疗的严重COVID-19患者，在随机分组28天后的全因死亡风险与对照组相比下降34%。

　　基于这些证据，WHO的专家组推荐在严重和危重COVID-19患者中使用全身性（口服或静脉注射）皮质类固醇疗法。除此之外，目前还没有其他药物被证明对改善COVID-19死亡率有显著影响，包括美国FDA批准的首款COVID-19疗法瑞德西韦。

　　最佳解决方案还是未知数

　　还有数百种疗法正在测试，但由于试验规模等原因，无法很快产生足够可信的结果。其中研究最为深入的要数针对新冠中和抗体的多项研究，包括纯化抗体，以及血浆疗法（使用从疾病康复者那里获得的富含抗体的血浆）。

　　图片来源：123RF

　　然而，在全印度39家医院、超过450例中症COVID-19患者中开展的一项随机对照试验显示，使用恢复期血浆未能影响患者发展为重症或死亡的风险。英国RECOVERY试验正在收集抗体水平最高的恢复期血浆进行试验，期待更大规模、更严格选择康复期血浆的试验带来更进一步的答案。

　　纯化抗体的试验也在进行中。例如再生元公司的鸡尾酒疗法REGN-COV2，在初步临床试验结果中显示能够帮助轻症COVID-19患者更快地缓解症状，但是否会降低重症患者的死亡率，目前还没有证据。

　　对于不同的疗法选择，有些多中心临床试验正在测试不同的疗法组合，增加或减少某些疗法。Angus医生举例说：“比如，也许在使用类固醇的情况下，加入瑞德西韦会有更好的效果。”

　　减轻医疗压力至关重要

　　多位专家认为，相比医学进展，对标准医疗措施的支持是目前降低新冠死亡率的更重要因素。因为新冠疫情，许多医院迅速增加了重症监护病床的数量，并从其他部门调拨人手。随着时间推移，这些工作人员对重症监护更有经验，医院也对分流疾病风险因素更高的患者更有经验。

　　新加坡是COVID-19死亡率最低的国家之一，重症监护病房的死亡率不到15%。该国亚历山大医院（Alexandra Hospital）的重症监护医生Jason Phua认为，成功的关键在于减少病毒传播，让医疗机构不被压垮。“我不认为这是因为我们用了正确的药物，实际情况是其他地方不堪重负。”他说。

　　图片来源：123RF

　　回归到根本，减少传播才是减少新冠死亡率的最好方法，这一点成为诸多专家的共识。一位专家指出，将死亡率降低10%~20%，对于重症监护病房来说是巨大的胜利，但死亡的人数依然不少，尤其在老年人当中——对于80岁以上的老年人来说，病死率接近30%。“从宏观的角度来看，我们得说，最好是确保七八十岁的人不被感染。”

　　没有人知道新冠的死亡率下降趋势能够保持多久。经历了近一年，很多地方的人们对于遵守防疫措施已经显得疲惫，然而，随着北半球多个国家在进入秋冬季后迎来新一波疫情，此时此刻，加强防护尤为关键。

　　参考资料

　　[1] Are infections seeding some cases of Alzheimer’s disease？ Retrieved Nov。 14， 2020 from https：//www.nature.com/articles/d41586-020-03084-9

　　[2] RECOVERY Collaborative Group。 （2020）。 Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19。  N Engl J Med， DOI： 10.1056/NEJMoa202292

　　[3] The RECOVERY Collaborative Group。 （2020）。 Dexamethasone in Hospitalized Patients

　　with Covid-19 — Preliminary Report。 The New England Journal of Medicine， DOI： 10.1056/NEJMoa2021436

　　[4] Agarwal Anup， et al。， （2020）。 Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India： open label phase II multicentre randomised controlled trial （PLACID Trial）。 BMJ， DOI： https：//doi.org/10.1136/bmj.m3939

　　[5] REGENERON‘S REGN-COV2 ANTIBODY COCKTAIL REDUCED VIRAL LEVELS AND IMPROVED SYMPTOMS IN NON-HOSPITALIZED COVID-19 PATIENTS。 Retrieved September 29， 2020， from https：//investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regenerons-regn-cov2-antibody-cocktail-reduced-viral-levels-and